La darolutamida mejoró la supervivencia en los ensayos de fase 3 para pacientes con cáncer de próstata sensible a las hormonas metastásicas

La darolutamida (Nubeqa, Bayer), junto con la terapia estándar de atención (SOC), mostró aumentos clínicamente significativos en la supervivencia libre de progresión (PFS), supervivencia general (OS), tolerabilidad y seguridad para pacientes con cáncer de próstata sensible a hormonas metastásicas (MHSPC). Los datos del aranote de fase 3 (NCT04736199) y los ensayos de Arasens (NCT02799602) se presentaron en el Simposio de Cáncer Genitourinarios ASCO 2025.^1,2

El tratamiento con SOC para pacientes con MHSPC ha sido tradicionalmente la terapia de privación de andrógenos de monoterapia (ADT) o ADT y docetaxel, lo que bloquea la producción de andrógenos por los testículos. Sin embargo, los estudios emergentes durante la última década han revelado el beneficio clínico superior de agregar otros agentes, como Docetaxel (Docefrez; Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc) o darolutamida, mejoró significativamente la SLP y la SG para los pacientes.³

La darolutamida es una terapia hormonal que ha sido aprobada por la FDA como monoterapia y en combinación con Docetaxel. En 2019, fue aprobado como monoterapia para pacientes con cáncer de próstata no resistente a la castración no metastásica. Esto fue seguido por la aprobación de Darolutamida para su uso en combinación con Docetaxel para pacientes con MHSPC. Los estudios continuos han comenzado a explorar la posible adición de darolutamida al tratamiento con SOC.^3-5

Aranota

En el estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, estudio de aranote de fase 3, los investigadores evaluaron la seguridad y la eficacia de la darolutamida en combinación con ADT en 699 pacientes con MHSPC. Fueron asignados al azar 2: 1 para recibir 600 mg dos veces al día de darolutamida más ADT o placebo y ADT. Los investigadores utilizaron los criterios Chaarted para caracterizar a los participantes del ensayo como volumen alto (HV; N = darolutamida n = 315; placebo n = 157) o volumen de amor (LV; darolutamida n = 131; placebo n = 66) enfermedad.⁶

El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión radiológica (RPFS), con puntos finales secundarios de tiempo a cáncer de próstata resistente a la castración metastásica (MCRPC), tiempo de progresión de antígeno de próstata (PSA) y seguridad.⁶

Darolutamida Plus ADT mejoró significativamente los RPF, reduciendo el riesgo de progresión o muerte en un 46%, según los datos del ensayo. Se observaron variables pronósticas superiores en individuos con enfermedad del VI (por ejemplo, niveles medios de PSA basales más bajos, un mayor número de pacientes con ECOG PS 0, Gleason 6

"De acuerdo con la población general, Darolutamida Plus ADT mejoró RPFS versus placebo Plus ADT tanto en los subgrupos de alto volumen como de bajo volumen, con un mayor efecto de tratamiento en el subgrupo de bajo volumen", explicó Fred Soj, MD, FRC del hospital central de L'Université de Montréal, Université de Montréal, en su presente. "La darolutamida más ADT redujo el riesgo de progresión radiológica o muerte en un 40% en el subgrupo de alto volumen y en un 70% en el subgrupo de bajo volumen".⁶

Para los puntos finales secundarios, un mayor porcentaje de los subgrupos de HV y LV logró PSA 6

En cualquier momento, la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fue similar entre los brazos de tratamiento en los subgrupos de HV y LV. El subgrupo del VI experimentó tasas más bajas de fatiga y discontinuaciones de tratamiento como resultado de TEAE con darolutamida en comparación con placebo: 2.3% frente a 13.8% y 3.1% frente a 10.8%, respectivamente.⁶

"En conclusión, los resultados de eficacia con darolutamida más ADT se mejoraron versus placebo más ADT, independientemente del volumen de la enfermedad", dijo Saad. "Darolutamida Plus ADT fue bien tolerado en subgrupos de alto volumen y bajo volumen, con bajas tasas de interrupción de tratamiento, consistentes con la población general y reconfirmando la tolerabilidad establecida de la darolutamida".⁶

Arasens

Arasens es un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico que evalúa la darolutamida más SOC ADT y Docetaxel en 1305 pacientes con MHSPC que fueron aleatorizados para recibir darolutamida 600 mg oralmente dos veces al día (n = 651) o placebo (n = 654), con ADT y Docetaxel. La intensidad de dosificación relativa (RDI) de docetaxel se utilizó para examinar las características basales del paciente, el uso de G-CSF, la seguridad, la supervivencia general y el tiempo para la progresión de antígeno específico de próstata (PSA). Todos los grupos de tratamiento tenían características basales similares, excepto para la distribución regional.⁷

"Más del 97% de los pacientes recibieron una dosis eficaz de docetaxel, definida como un RDI superior al 80%, con más del 80% recibiendo un RDI superior al 85%", explicó Michael Ong, MD, BSC, FRCPC, del Centro de Cáncer del Hospital Ottawa, en la presentación de su cartel. "Esto indica que la darolutamida no afectó la intensidad de la dosis de docetaxel".⁷

En el 63% de los participantes del ensayo, los ajustes de la dosis de docetaxel eran necesarios y el 44% necesitaba G-CSF. En comparación con el 37% de los pacientes sin modificaciones de dosis, el 47% de los pacientes con modificaciones de dosis necesitaban G-CSF. Esto sugiere que los ajustes de dosis de docetaxel, con o sin G-CSF, pueden maximizar la entrega del régimen de triplete tanto en la población general como en la región de Asia y el Pacífico.⁷

Para ambas cohortes, OS y el tiempo para la progresión de PSA fueron comparables en los ciclos RDI. La mediana de SG del brazo del placebo fue de 46 meses en el subgrupo RDI inferior en comparación con el subgrupo RDI más alto, mientras que la mediana del brazo de tratamiento de darolutamida no se alcanzó para ninguno de los subgrupos de RDI. La mediana del tiempo para la progresión de PSA en el brazo placebo fue de 22 meses, en comparación con 19 meses para los subgrupos RDI más bajos versus más altos. Sin embargo, no se alcanzó ninguno de los subgrupos RDI en el brazo de la darolutamida.⁷

El subgrupo RDI más bajo tuvo tasas más altas de TEAE de grado 3 o 4, incluidas la neutropenia y la neutropenia febril, y los eventos adversos (TEAE) emergentes del tratamiento que resultaron en cambios en la dosis de docetaxel. Raramente se observó agranulocitosis febril. Todos los grupos tuvieron tasas bajas de interrupción de docetaxel (mayor o igual al 85%: DARO 7%, PBO 11%; más del 85%: darolutamida 8%, placebo 11%), lo que sugiere que la darolutamida no tuvo influencia en la tolerancia al docetaxel y que el uso adecuado del G-CSF permitió un suministro eficiente de docetaxel eficiente.⁷

Estos resultados subrayan el papel de la darolutamida en la mejora de los resultados del tratamiento para los pacientes con MHSPC sin comprometer la calidad de vida ", concluyó Ong." La combinación de darolutamida con tratamientos estándar ofrece una opción eficaz y bien tolerada que retrasa la progresión de la enfermedad y mejora la supervivencia, lo que lo convierte en un prometedor que es un paisaje terapéutico bien tolerado para esta enfermedad desafiante ".⁷

Los ensayos de fase 3 de Aranote y Arasens proporcionan evidencia convincente que respalda la adición de darolutamida a las terapias SOC para pacientes con MHSPC. Ambos ensayos demostraron que la combinación de darolutamida con ADT o ADT más docetaxel mejoró significativamente la SLP y la SG, que muestra el potencial de la darolutamida para convertirse en un tratamiento fundamental para esta población de pacientes. A medida que surgen más datos, la darolutamida puede convertirse en un jugador clave en la gestión de MHSPC.

Referencias

1. Darolutamida además de ADT versus ADT en cáncer de próstata sensible a las hormonas metastásicas (aranote). Actualizado el 24 de enero de 2025. Consultado el 14 de febrero de 2025.//clinicaltrials.gov/study/nct04736199

2. Darolutamida además de la terapia de privación de andrógenos estándar y el docetaxel en el cáncer de próstata sensible a las hormonas metastásicas (ARASENS). Actualizado Aptil 4, 2024. Consultado el 14 de febrero de 2025.//clinicaltrials.gov/study/nct02799602

3. La darolutamida extiende la supervivencia para algunas personas con cáncer de próstata metastásico.Instituto Nacional del Cáncer. 25 de marzo de 2022. Consultado el 14 de febrero de 2025.//www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-log/2022/darolutamide-survival-metastatic-prostate-cancer

4. La FDA aprueba la darolutamida para el cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración.FDA. 30 de julio de 2019. Consultado el 14 de febrero de 2025.//www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-darolutamide-non-setastatic-castration-resistente-prostate-cancer

5. La FDA aprueba las tabletas de darolutamida para el cáncer de próstata sensible a las hormonas metastásicas.FDA. 5 de agosto de 2022. Consultado el 14 de febrero de 2025.//www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-aproves-darolutamide-tablets-metastatic-hormona-prostato-prostato-cancer

6. Saad F, Shore N, Vjaters E, et al. Darolutamida más ADT en pacientes con cáncer de próstata sensible a las hormonas metastásicas (MHSPC) por volumen de la enfermedad: análisis de subgrupos del ensayo de aranota de fase 3. 2025 Simposio de cánceres genitourinarios ASCO. 13 de febrero de 2025 al 15 de febrero de 2025. San Francisco, CA. Resumen 151.

7. Ong M, Suzuki H, Smith M, et al. Uso concomitante de G-CSF para mantener una dosis eficaz y una entrega segura de docetaxel en combinación con darolutamida en pacientes con cáncer de próstata sensible a la hormona hormonal (MHSPC): arasens, un estudio de fase 3. 2025 Simposio de cánceres genitourinarios ASCO. 13 de febrero de 2025 al 15 de febrero de 2025. San Francisco, CA. Resumen 152.